Así se hackean bacterias para intentar combatir el cáncer. Investigadores de la Universidad de Columbia han creado bacterias probióticas que educan al sistema inmunitario para destruir las células cancerosas.
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Así se hackean bacterias para intentar combatir el cáncer
Los investigadores abren con este trabajo la puerta a una nueva clase de vacunas contra el cáncer que aprovechan las propiedades naturales de las bacterias para atacar tumores.
Estas vacunas microbianas contra el cáncer pueden personalizarse para atacar el tumor primario y las metástasis de cada individuo e incluso prevenir futuras recaídas.
Suprimir el crecimiento de cáncer primario o metastásico o eliminarlo
En estudios realizados con modelos de ratón de cáncer colorrectal avanzado y melanoma, la vacuna bacteriana sobrecargó el sistema inmunitario para suprimir el crecimiento de cánceres primarios y metastásicos, o en muchos casos eliminarlos. Todo ello sin afectar a las partes sanas del cuerpo.
La vacuna bacteriana demostró ser particularmente más eficaz que las vacunas terapéuticas contra el cáncer basadas en péptidos que se han utilizado en numerosos ensayos clínicos previos.
«La importante ventaja de nuestro sistema es su capacidad única para reestructurar y activar coordinadamente todas las ramas del sistema inmunitario a fin de inducir una respuesta inmunitaria antitumoral productiva…
… Creemos que esta es la razón por la que el sistema funciona tan bien en modelos de tumores sólidos avanzados que han sido particularmente difíciles de tratar con otras inmunoterapias», afirma Andrew Redenti, estudiante de doctorado de la Universidad de Columbia.
Una vacuna bacteriana para cada tumor
«La vacuna bacteriana es capaz de controlar o eliminar el crecimiento de tumores primarios o metastásicos avanzados y prolongar la supervivencia en modelos de ratón». Así lo afirma Jongwon Im, estudiante de doctorado de la Universidad de Columbia.
La vacuna bacteriana se personaliza para cada tumor. «Cada cáncer es único: las células tumorales albergan distintas mutaciones genéticas que las distinguen de las células sanas normales…
… Programando bacterias que dirijan el sistema inmunitario hacia estas mutaciones específicas del cáncer, podemos diseñar terapias más eficaces…
… Terapias que estimulen el propio sistema inmunitario del paciente para que detecte y elimine sus células cancerosas». Así lo explica el doctor Nicholas Arpaia, catedrático asociado de Microbiología e Inmunología del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia.
Arpaia dirigió la investigación junto con el doctor Tal Danino, catedrático asociado de Ingeniería Biomédica de la Facultad de Ingeniería de Columbia.
«A medida que seguimos integrando nuevas optimizaciones de seguridad mediante programación genética, nos acercamos al momento de probar esta terapia en pacientes», añade Arpaia.
Bacterias contra el cáncer
Las bacterias se han utilizado en el tratamiento del cáncer desde finales del siglo XIX. William Coley, cirujano del Hospital de Nueva York, observó la regresión tumoral en algunos pacientes cuyos tumores inoperables fueron inyectados con bacterias.
Las bacterias se siguen empleando hoy en día como terapia en pacientes con cáncer de vejiga en fase inicial.
Los investigadores saben ahora que algunas bacterias pueden migrar de forma natural a los tumores y colonizarlos, donde pueden desarrollarse en un entorno a menudo carente de oxígeno y provocar localmente una respuesta inmunitaria.
Pero utilizadas de este modo, las bacterias no suelen controlar ni dirigir con precisión la respuesta inmunitaria para atacar el cáncer.
«Estas cualidades por sí solas no suelen dar a las bacterias el poder suficiente para estimular respuestas inmunitarias capaces de destruir un tumor, pero son un buen punto de partida para construir un nuevo dominio de la terapéutica del cáncer», afirma Arpaia.
Neoantígenos bacterianos que modificadas que entrenan al sistema inmunitario
El nuevo sistema parte de una cepa probiótica de la bacteria E. coli. A continuación, los investigadores introdujeron múltiples modificaciones genéticas para controlar con precisión la forma en que las bacterias interactúan con el sistema inmunitario y lo educan para inducir la destrucción del tumor.
Las bacterias modificadas codifican proteínas diana -denominadas neoantígenos- que son específicas del cáncer que se está tratando.
Estos neoantígenos bacterianos entrenan al sistema inmunitario para que ataque a las células cancerosas que expresan las mismas proteínas.
Dianas tumorales
Los neoantígenos se utilizan como dianas tumorales, de modo que las células normales, que carecen de estas proteínas marcadoras del cáncer, no se ven afectadas.
Gracias a la naturaleza del sistema bacteriano y a las modificaciones genéticas adicionales diseñadas por los científicos, estas terapias bacterianas contra el cáncer también superan los mecanismos inmunosupresores que los tumores utilizan para bloquear el sistema inmunitario.
Como medida de seguridad, las modificaciones genéticas también están diseñadas para bloquear la capacidad innata de las bacterias de evadir los ataques inmunitarios contra sí mismas.
Esto significa que las bacterias modificadas pueden ser fácilmente reconocidas y eliminadas por el sistema inmunitario y se eliminan rápidamente del organismo si no encuentran el tumor.
Así se probaron en ratones
Cuando se probaron en ratones, los investigadores descubrieron que estas vacunas bacterianas contra el cáncer intrincadamente programadas reclutan una amplia gama de células inmunitarias que atacan a las células tumorales.
Así, evitan respuestas que normalmente suprimirían los ataques inmunitarios dirigidos al tumor.
La vacuna bacteriana también redujo el crecimiento del cáncer cuando se administró a ratones antes de que desarrollaran tumores y evitó el rebrote de los mismos tumores en ratones que se habían curado.
Esto sugiere que la vacuna puede tener la capacidad de evitar que el cáncer reaparezca en pacientes que han experimentado una remisión.
¿Cómo llegar a las vacunas microbianas para personas?
En las personas, el primer paso para crear estas vacunas microbianas sería secuenciar el cáncer de un paciente e identificar sus neoantígenos únicos mediante bioinformática.
A continuación, las bacterias se diseñarían para producir grandes cantidades de los neoantígenos identificados, así como otros factores inmunomoduladores.
Cuando se infunden en el paciente cuyos tumores se van a tratar, las bacterias se dirigen a los tumores, se instalan en ellos y producen y liberan su carga de «medicamentos» diseñados.
Una vez activada por la vacuna bacteriana, el sistema inmunitario se vería impulsado a eliminar las células cancerosas que se han extendido por todo el cuerpo y a prevenir un mayor desarrollo metastásico.
Inmunoterapia a medida para cada paciente
Dado que cada tumor tiene su propio conjunto de neoantígenos, la inmunoterapia se haría a medida para cada paciente.
«El tiempo hasta el tratamiento dependerá primero de lo que se tarde en secuenciar el tumor. Después sólo tendremos que fabricar las cepas bacterianas, lo que puede ser bastante rápido. Las bacterias pueden ser más sencillas de fabricar que otras plataformas de vacunas», explica Danino.
Las bacterias también están diseñadas para contrarrestar la capacidad del cáncer de mutar rápidamente y eludir el tratamiento. «Como nuestra plataforma nos permite administrar tantos neoantígenos distintos, en teoría resulta difícil que las células tumorales pierdan todas esas dianas a la vez y eviten la respuesta inmunitaria», explica Arpaia.
Los investigadores creen que su enfoque puede tener éxito donde no lo han tenido las vacunas contra el cáncer anteriores. En estas últimas, si bien pueden inducirse respuestas inmunitarias contra los neoantígenos tumorales, no se consigue una modulación tan directa del entorno inmunosupresor del tumor.
«Las bacterias también permiten administrar una concentración de fármacos superior a la tolerable cuando estos compuestos se administran por vía sistémica en todo el organismo», afirma Arpaia.
«En este caso, podemos limitar la administración directamente al tumor y modular localmente la estimulación del sistema inmunitario».
Referencia científica
Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy(link is external and opens in a new window), was published Oct. 16 in Nature.
All authors: Andrew Redenti, Jongwon Im, Benjamin Redenti, Fangda Li, Mathieu Rouanne, Zeren Sheng, William Sun, Candice R. Gurbatri, Shunyu Huang, Meghna Komaranchath, YoungUk Jang, Jaeseung Hahn, Edward R. Ballister, Rosa L. Vincent, Ana Vardoshivilli, Tal Danino, and Nicholas Arpaia (all at Columbia).
The research was funded by grants from the National Institutes of Health (R01CA249160, R01CA259634, U01CA247573, and T32GM145766), the Searle Scholars Program, and a Roy and Diana Vagelos Precision Medicine Pilot Grant.
Andrew Redenti, Jongwon Im, Tal Danino, and Nicholas Arpaia have filed a provisional patent application with the U.S. Patent and Trademark Office related to this work.
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